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‘Este vírus é um metamorfo’:


Em um esforço para prever futuras manobras evolutivas do SARS-CoV-2, uma equipe de pesquisa liderada por pesquisadores da Harvard Medical School identificou várias mutações prováveis que permitiriam ao vírus escapar das defesas imunológicas, incluindo imunidade natural adquirida por infecção ou vacinação, bem como tratamentos baseados em anticorpos.


Os resultados, publicados quinta-feira na Science como uma publicação acelerada para lançamento imediato, ajudarão os pesquisadores a avaliar como o SARS-CoV-2 pode evoluir à medida que continua a se adaptar a seus hospedeiros humanos e, ao fazê-lo, ajudará as autoridades de saúde pública e cientistas a se prepararem para prováveis mutações futuras.


De fato, como a pesquisa estava se aproximando da publicação, uma nova variante de preocupação, Omicron, entrou em cena e foi subsequentemente encontrada para conter várias das mutações evasivas de anticorpos que os pesquisadores previram no artigo recém-publicado. Omicron foi identificado em 25 países na África, Ásia, Austrália, Europa e América do Sul e do Norte. A lista cresce a cada dia.


Os pesquisadores alertam que os resultados do estudo não são diretamente aplicáveis ao Omicron porque o modo como essa variante específica se comporta dependerá da interação entre seu próprio conjunto único de mutações - pelo menos 30 na proteína viral do pico - e de como ela compete com outras cepas ativas circulando em populações de todo o mundo. No entanto, disseram os pesquisadores, o estudo dá pistas importantes sobre áreas específicas de preocupação com o Omicron e também serve como um iniciador sobre outras mutações que podem aparecer em variantes futuras.



"Nossas descobertas sugerem que grande cuidado é aconselhado com Omicron porque essas mutações se mostraram bastante capazes de evitar anticorpos monoclonais usados para tratar pacientes recém-infectados e anticorpos derivados de vacinas de mRNA", disse o autor sênior do estudo Jonathan Abraham, professor assistente de microbiologia no Blavatnik Instituto do HMS e especialista em doenças infecciosas no Hospital Brigham and Women's. Os pesquisadores não estudaram a defesa viral contra anticorpos desenvolvidos em resposta a vacinas que não sejam de mRNA.


Quanto mais tempo o vírus continua a se replicar em humanos, Abraham notou, mais provável é que continue a evoluir com novas mutações que desenvolvam novas maneiras de se espalhar em face da imunidade natural, vacinas e tratamentos existentes.


Isso significa que os esforços de saúde pública para prevenir a propagação do vírus, incluindo vacinações em massa em todo o mundo o mais rápido possível, são cruciais tanto para prevenir doenças quanto para reduzir as oportunidades de evolução do vírus, disse Abraham.


As descobertas também destacam a importância da pesquisa em andamento sobre a evolução potencial futura não apenas do SARS-CoV-2, mas também de outros patógenos, disseram os pesquisadores.


“Para sair dessa pandemia, precisamos estar à frente desse vírus, em vez de tentar recuperar o atraso”, disse Katherine Nabel, aluna do quinto ano do Harvard / MIT M.D.-Ph.D. Programa e co-autor principal do estudo. “Nossa abordagem é única porque, em vez de estudar mutações de anticorpos individuais isoladamente, nós as estudamos como parte de variantes compostas que contêm muitas mutações simultâneas ao mesmo tempo - pensamos que esse poderia ser o destino do vírus. Infelizmente, esse parece ser o caso da Omicron. ”


Muitos estudos analisaram os mecanismos que evoluíram nas cepas recém-dominantes de SARS-CoV-2 que permitem ao vírus resistir ao poder protetor dos anticorpos para prevenir infecções e doenças graves em pessoas expostas ao vírus.


Para estimar como o vírus pode se transformar a seguir, os pesquisadores seguiram pistas na estrutura química e física do vírus e procuraram por mutações raras encontradas em indivíduos

e em um banco de dados global de sequências de vírus. Em estudos baseados em laboratório usando partículas não infecciosas semelhantes ao vírus, os pesquisadores encontraram combinações de múltiplas mutações complexas que permitiriam ao vírus infectar células humanas enquanto reduzia ou neutralizava o poder protetor dos anticorpos.


Os pesquisadores se concentraram em uma parte da proteína de pico do coronavírus chamada de domínio de ligação ao receptor, que o vírus usa para se prender às células humanas. A proteína spike permite que o vírus entre nas células humanas, onde inicia a autorreplicação e, eventualmente, leva à infecção.


A maioria dos anticorpos funciona travando nos mesmos locais no domínio de ligação ao receptor da proteína de pico do vírus para impedi-lo de se prender às células e causar infecção.


Mutação e evolução são uma parte normal da história natural de um vírus. Cada vez que uma nova cópia de um vírus é feita, há uma chance de que um erro de cópia - um erro de digitação genético - seja introduzido. À medida que um vírus encontra pressão seletiva do sistema imunológico do hospedeiro, os erros de cópia que permitem que o vírus evite ser bloqueado por anticorpos existentes têm uma chance melhor de sobreviver e continuar a se replicar.



No verão passado, em vez de esperar para ver o que a próxima nova variante poderia trazer, Abraham decidiu determinar como possíveis mutações futuras poderiam impactar a capacidade do vírus de infectar células e escapar das defesas imunológicas e colaborou com colegas do HMS, Brigham and Women's , Massachusetts General Hospital, Harvard Pilgrim Health Care Institute, Harvard TH Escola Chan de Saúde Pública, Escola de Medicina da Universidade de Boston e Centro de Bioresearch AbbVie.



As mutações que permitem que um vírus evite os anticorpos dessa forma são conhecidas como mutações de escape.


Os pesquisadores demonstraram que o vírus pode desenvolver um grande número de mutações de escape simultâneas, mantendo a capacidade de se conectar aos receptores de que precisa para infectar uma célula humana.


Para testar isso, os pesquisadores construíram pseudótipos, substitutos feitos em laboratório para um vírus construído pela combinação de partículas semelhantes a vírus inofensivas e não infecciosas com pedaços da proteína de pico do SARS-CoV-2 contendo as mutações de escape suspeitas. Os pesquisadores mostraram que os pseudótipos contendo até sete dessas mutações de escape são mais resistentes à neutralização por anticorpos terapêuticos e soro de receptores de vacinas de mRNA.


Esse nível de evolução complexa não tinha sido visto em cepas generalizadas do vírus na época em que os pesquisadores começaram seus experimentos. Mas com o surgimento da variante Omicron, esse nível de mutação complexa no domínio de ligação ao receptor não é mais hipotético. A variante Delta tinha apenas duas mutações em seu domínio de ligação ao receptor, mas os pseudótipos que a equipe estudou tinham até sete mutações e o Omicron parece ter 15, disse Abraham, incluindo várias mutações específicas que sua equipe analisou.


Em uma série de experimentos, os pesquisadores realizaram ensaios bioquímicos e testes com pseudótipos para ver como os anticorpos se ligariam a proteínas de pico contendo mutações de escape. Várias das mutações, incluindo algumas daquelas encontradas no Omicron, permitiram que os pseudótipos escapassem completamente dos anticorpos terapêuticos, incluindo aqueles encontrados em terapias com coquetéis de anticorpos monoclonais.



Os pesquisadores também encontraram um anticorpo que foi capaz de neutralizar todas as variantes testadas de forma eficaz. No entanto, eles também observaram que o vírus seria capaz de escapar desse anticorpo se a proteína spike desenvolvesse uma única mutação que adiciona uma molécula de açúcar no local onde o anticorpo se liga ao vírus. Isso, em essência, impediria o anticorpo de fazer seu trabalho.


Os pesquisadores notaram que, em casos raros, cepas circulantes de SARS-CoV-2 foram encontradas para obter essa mutação. Quando isso acontece, é provavelmente o resultado de pressão seletiva do sistema imunológico, disseram os pesquisadores. Compreender o papel dessa mutação rara, eles acrescentaram, é fundamental para um melhor preparo antes que ela surja como parte de cepas dominantes.


Embora os pesquisadores não tenham estudado diretamente a capacidade do vírus do pseudótipo de escapar da imunidade da infecção natural, as descobertas do trabalho anterior da equipe com variantes com menos mutações sugerem que essas variantes mais novas e altamente mutadas também escapariam habilmente de anticorpos adquiridos por meio de infecção natural.


Em outro experimento, os pseudótipos foram expostos ao soro sanguíneo de indivíduos que receberam uma vacina de mRNA. Para algumas das variantes altamente mutadas, o soro de recipientes de vacinas de dose única perdeu completamente a capacidade de neutralizar o vírus. Em amostras retiradas de pessoas que receberam uma segunda dose da vacina, a vacina reteve pelo menos alguma eficácia contra todas as variantes, incluindo alguns pseudótipos extensamente mutados.


Os autores destacam que sua análise sugere que a imunização repetida, mesmo com o antígeno da proteína spike original, pode ser crítica para combater as variantes da proteína spike SARS-CoV-2 altamente mutadas.


“Este vírus é um metamorfo”, disse Abraham. “A grande flexibilidade estrutural que vimos na proteína spike SARS-CoV-2 sugere que o Omicron provavelmente não será o fim da história desse vírus.”


Autor: Jake Miller Fonte: HMS Communications / TheHarvardGazet


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